用基因检测胎儿遗传病靠谱吗

2022年11月17日 08:21 　来源：北京日报

　　香港中文大学的分子生物学家卢煜明教授因开发了一种产前筛查的新技术而获得2022年的拉斯克临床医学研究奖，这个奖项被誉为“诺贝尔奖的风向标”。

　　卢煜明发明的产前筛查技术的重要意义在于，这是一种较为安全和有效的产前胎儿遗传病诊断辅助手段。这里我们就来系统回顾一下产前筛查的历史发展。

　　有创基因检测存在一定风险

　　每个家庭和每对夫妇都希望自己生育的孩子是健康的，每个国家也都希望国民的人口素质高，因此，拥有健康的后代是所有人和所有民族、国家的共同愿望。为此，世界卫生组织提出了围绕女性孕早期、孕期(产前)和新生儿出生的三级预防策略，这种三级预防策略可有效减少遗传性出生缺陷，保障婴儿健康和母亲安全。

　　基于这个目标，在产前进行筛查(孕早期和孕期)效果最好。胎儿在母体中是肉眼无法看到的，需要借助科学仪器，因此较早的产前筛查是B超。但是，B超检查也有局限，B超检查主要看胎儿体表的有形缺陷，无法检查到因基因缺陷而可能导致的遗传病，而且有些胎儿结构超声检查不到，如手指、脚趾、耳朵、眼睛、皮肤胎记等。

　　因此，对遗传病的检查需要通过基因检测才能查出，如先天性心脏病、神经管缺陷、地中海贫血、镰状细胞贫血、21三体综合征(唐氏综合征)、亨廷顿舞蹈病、营养不良性肌强直、囊性纤维化、肝豆状核变性、生长发育迟缓、精神发育迟滞、各类机体内脏畸形和蚕豆病等。

　　欧美国家统计数据显示，出生缺陷中染色体异常占6%，单基因病占7.5%。而且现有的研究结果显示，占出生缺陷总发生率四分之一以上的先天性心脏病、神经管缺陷、地中海贫血、镰状细胞贫血、21三体综合征和蚕豆病都全部或部分与遗传因素有关。因此，用基因检测来进行产前筛查才能更多地避免有遗传缺陷后代的出生。

　　进行基因测试，需要提取胎儿的基因。由此，产前诊断发展到羊水检测。这种检查是在妊娠第15-16周时用注射针抽取孕妇腹部约10-20毫升的羊水，之后提取羊水中的胎儿细胞来进行基因检测，因此可以检测多种遗传病。但是，羊水检测时间局限性较大，不能在孕早期进行，而且可能造成胎儿伤害。统计表明，羊水检测造成的胎儿流产和死胎的几率是1/300。

　　与羊水检测相似的是绒毛检测，是从胎盘提取绒毛膜绒毛样本进行产前检测，可通过子宫颈(经宫颈)或腹壁(经腹)采集样品。由于怀孕期间，胎盘为成长中的婴儿提供氧气和营养，并清除婴儿血液中的废物，因此可以提取到胎儿的细胞和DNA片段进行检查。而且，绒毛检测最早可以在孕10周时进行，可以检查出胎儿是否患有先天愚型(唐氏综合征)以及其他遗传病(例如囊性纤维化)。

　　但是，绒毛检测的最大风险是，可能造成胎儿流产或死胎，约1/100，比羊水检测更不安全。

　　无创产前检测技术诞生

　　所有这些情况对产前检查提出了两个基本条件，一是安全，二是准确。因此，无创产前检测应运而生。

　　1997年，在香港中文大学化学病理系任高级讲师的卢煜明在《自然医学》杂志读到两篇文章，称研究人员检测到癌细胞会把其DNA释放到人的血液中。这让他产生联想：胎儿的DNA也有可能释放到母亲的血液中。之后经过改进技术，他尝试把孕妇提供的血浆样本加热，以此灭活可能会影响DNA检测的蛋白质，通过离心和吸取上清液，再通过多聚酶链反应(PCR)法扩增，在母亲的血液中检测到了胎儿DNA。

　　有了胎儿DNA就可以检测胎儿的基因是否正常。此后，卢煜明创造了“无创产前胎儿基因检查(NIPT)”技术，2011年秋，NIPT正式应用于临床。

　　无创产前检测是采集孕妇外周血(10毫升)并通过高通量测序技术来检测孕妇血中胎儿游离DNA，可评估胎儿存在染色体非整倍体异常风险。游离DNA是人体细胞排放到血液里的DNA片段，长度约167个碱基对，在血液中含量很低，主要来自于死亡的体细胞，孕妇血液中也有极少量的胎儿游离DNA。

　　通过对胎儿游离DNA的分析可评估胎儿存在染色体非整倍体异常风险。这项技术对胎儿21三体(唐氏综合征)、18三体(爱德华兹综合征)、13三体(帕陶综合征)等染色体三体具有更高的准确性，适合12周以上孕妇，检测唐氏综合征(先天愚性)准确率可达到99%。使用这种技术能减少和不用羊水穿刺，因此是一项比较安全和有效的保障后代健康的技术。

　　无创产前检测改进了过去产前诊断的效果、适用性和舒适性。与过去的传统产前诊断相比，这种产前检测具有无创、高准确率、孕周限制小等优势。卢煜明教授正是因为他研发的这种技术而获得2022年的拉斯克临床医学研究奖。

　　当然，对胎儿遗传病的检测也并非要否定羊水检测和绒毛检测，因为母体血液中的胎儿游离DNA量较小，有时准确性不高，也存在假阳性。因此，无创检测发现阳性或有疑问并不能确认后，还可以采用准确性更强的羊水和绒毛检测。

　　羊水和绒毛检测是一项确定性检测，准确率非常高，几乎是100%。不过，现在的研究发现，如果改进无创产前检测，对特定遗传病的检测准确率也几乎能达到100%，因此可以不用有较大风险的羊水和绒毛检测。

　　2015年2月至2018年8月在浙江大学医学院附属妇产科医院、杭州市妇产科医院和嘉兴市妇幼保健院进行无创产前检测的2057名双活胎孕妇(孕周为12-26+6周)的研究表明，无创产前检测对21、18、13三体综合征检测的准确性接近100.00%，假阳性率低于0.10%。

　　由于无创产前检测比传统产前诊断有更多的优点，目前已成为国内外产前诊断的首选方法。目前，每年香港约有40%的孕妇会接受NIPT检查，中国大陆地区接受这一检查的孕妇每年也约有400万人次。如今NIPT已进入全球90多个国家的医院，数百万妇女从中受益。

　　从2015年起，瑞士率先将无创产前检测纳入医保，此后英国、德国、荷兰等国家纷纷从费用报销上对无创产前检测进行鼓励和支持。

　　无创产前检测既为产前诊断带来了方便，也提高了检查出先天性疾病的概率，为优生和人口质量提供了充分的保障。而且，最重要的是，这样的技术适用于所有家庭和夫妇，因此其适用范围大也是最大的特点和优点，是人类利用科技手段选择健康后代的经典操作。

　　特殊人群对后代的基因检测

　　利用基因检测和选择后代还深入到针对另一部分特殊人群，如习惯性流产者、大龄和高龄夫妇以及有遗传性疾病的人，如果他们想要孩子，可以通过更复杂的基因检测技术来选择不携带致病基因的健康后代。

　　这方面的一个指标性事件是人工优选基因婴儿的出生，而且其中一个孩子已经2岁了，她就是奥莉亚，被称为全球首个人工“优选基因”的“完美婴儿”。

　　奥莉亚的父亲拉发尔是美国北卡罗来纳州诺温特健康福赛思医疗中心的一名神经科医生，母亲翠潘是一位IT工程师。在2021年奥莉亚出生之前，他们都超过了55岁，属于老年生育，产下先天性出生缺陷孩子的概率极高，因为随着年龄增长，男性精子和女性卵子基因缺失、损伤和有缺陷的概率更大，因此产前诊断是必需的，而且由于自然孕育方式可能较难，需要借助体外授精技术来实现孕育健康后代的目标。

　　拉发尔夫妇实际上正是选择了体外授精，但是需要进行的基因检测更多也更复杂，如胚胎植入前多基因疾病遗传学检测，可以对胚胎进行基因测序，通过多基因风险评分筛查疾病，选择综合健康评分高的胚胎来孕育后代。拉发尔夫妇也认同这样的基因检测并以此来选择健康的后代，甚至希望这样的选择给孩子最好的基因，让其赢在起跑线上。

　　随后，拉发尔在华盛顿特区找到了一家愿意提供胚胎检测服务的公司，帮助夫妇二人完成体外授精。检测公司从他们夫妇的16个胚胎中选出5个存活的胚胎，并进行基因测试。其中，有一个胚胎因染色体异常而被抛弃。研究人员对剩下的4个胚胎进行基因组检测，并给出了整体的胚胎健康评分，这些评分考虑了每一种疾病发生的条件、几率和对生活质量的影响，包括癌症、糖尿病、高血压、心脏病和心血管疾病等。

　　最后，拉发尔夫妇和该公司选定了一个评分最优的胚胎，胚胎评分显示，这个胚胎的心脏病、糖尿病和癌症的多基因风险评分较低，这就是2021年1月出生的奥莉亚。

　　现在，奥莉亚已经2岁了，未来她的成长可能会受到各方面的评估，也是检验基因检测和选择能否提供优质后代的一个样本。尽管也有人怀疑这样的基因检测并选择后代是否真能让后代更为健康，但目前可以认同的是，多基因风险评分能反映出后代健康问题。

　　美国的基因组预测公司的研究表明，通过基因组预测出生的孩子患心脏病的风险降低46%，患2型糖尿病的风险降低42%，患乳腺癌的风险降低15%，患精神分裂症的风险降低34%。